文： 文思敏、陸彥君
來源：第一財經YiMagazine（ID：CBNweekly2008）
2023nian，yihuiruiweidaibiaodexinguangainianchanpinhegongsizhujiancongrenmendeshixianlidanchu，nuohenuodedegujiazeyinqijianfeijitangniaobingyaowuchanpinsimeigelutaidedamaieryifeichongtian，shenzhidaidongleyichangweiqishuyuedejianfeiyaowuxingqing。1月31日，諾和諾德發布2023年年報，交出了司美格魯肽產品的成績單。
年報顯示，諾和諾德在2023年的總銷售額達2322.21億丹麥克朗，同比增長36%，而其營業利潤為1025.74億丹麥克朗，同比增長44%。這樣的業績增長顯然要歸功於司美格魯肽。司美格魯肽三款產品Ozempic、Rybelsus以及Wegovy在這一年的總銷售額達1458.11億丹麥克朗，占據營收的六成。
也正是在年報發布的幾天前，司美格魯肽的口服劑型Rybelsus在中國獲批上市，是國內首款上市的口服GLP-1藥物。再加上正在全球範圍內推進的其他適應症臨床試驗，這些跡象均表明，GLP-1的熱度還未過去。
在2023年11月出版的《第一財經》雜誌上，我們曾報道過GLP-1產品在醫藥市場的火熱以及產品之間的競爭，以下為去年的報道實錄：
回顧2023年，但如果將輝瑞和諾和諾德這兩家藥企自年初以來的股價折線圖放在一起看，結果會讓很多人意外——全球醫藥市場竟然如此快速地上演了一場“王權更迭”。2022年此時，輝瑞的新冠特效藥Paxlovid還是被市場黃牛炒至天價的救命藥；2023年，伴隨全球新冠死亡病例數下降的趨勢，Paxlovid的熱度也迅速降溫。特斯拉創始人馬斯克2022年10月在社交媒體上宣布成功減重18斤，他提及除了節食自己還服用了減肥藥物Wegovy——這正是諾和諾德2021年在美國獲批上市的一款針對減重適應症的司美格魯肽（Semaglutide）注射針劑。從2022年的Paxlovid到2023年的Ozempic，講的都是“特效藥”的故事。臨床數據顯示Wegovy可以幫助人們減重達15%。在馬斯克和好萊塢明星的帶動下，2023年這款藥首先是在美國供不應求——5月，諾和諾德首席財務官Karsten Munk Knudsen在分析師會上提及，美國醫生每周開出超過10萬張Wegovy處方；第二季度，美國市場每周新增的患者處方已超過3萬張。說回國內市場的情況，2023年6月Wegovy剛剛遞交上市申請，但諾和諾德另外一款活性成分同為司美格魯肽的注射藥物Ozempic已於2021年4月在國內上市，隻不過這款藥物獲批的適應症是2型糖尿病。在2022年冬天馬斯克一語捧紅Wegovy的前後，“注射司美格魯肽可以減肥”這件事在國內的醫生、護士以及醫藥人的小圈子裏已經流傳了一段時間。司美格魯肽Ozempic長得像一支天藍色的馬克筆，轉動刻度選擇好劑量，用細小的針頭對準腹部做皮下注射——這是胰島素類藥物最常見的用藥方式，使用者可以自行操作。就這樣，每周注射一次司美格魯肽，一個月後就可以“躺瘦”——在小紅書上，許多求美的女孩都是這樣相信的。諾和諾德2023年8月發布的財報顯示，2023年上半年，Ozempic這款藥物在中國市場實現收入達到22.13億丹麥克朗（約合3.3億美元），同比增長154%。僅這一款藥的營收就占到該公司在華業務總營收的近1/4。目前，在京東、阿裏巴巴等互聯網購藥平台上能很容易地找到一批售賣司美格魯肽Ozempic處方藥的藥店和“已售2萬+”“評價1萬+”這樣的熱銷數據。外界很難厘清從這種醫院以外渠道買藥的消費者中間，究竟有多大比例是確診的2型糖尿病患者和醫學界定的超重病人，但從評論區的留言看，體重在健康範圍裏但急於“躺瘦”的年輕人顯然不在少數。一份2019年的研究數據表明，全球總人口的1/3被歸類為超重或肥胖。同時不可否認，“肥胖”既存在一套明確的醫學標準，也不可避免地存在個人的主觀標準。安全有效的減重藥物所麵對的，仍是一個“巨大且未被滿足需求”的市場。2023年7月，仁會生物的貝那魯肽成為國內首款獲批減重適應症的原創新藥。一位該公司的內部人士告訴《第一財經》YiMagazine，2022年資本市場對這類藥物的關注度還沒那麼熱，但2023年明顯感覺投資人增多，“自2023年9月以來，幾乎每周都要接待幾撥投資人”。很多投資人都提及自己用過諾和諾德的產品，因此希望在國內公司中尋找同類標的。2023年10月中旬，諾和諾德第三次上調全年業績指引，稅前利潤（EBIT）增長較年初預測數值已經翻倍。受此消息影響，在美股上市的諾和諾德股價一度創下曆史新高，年內漲幅已超過50%。這家丹麥企業的最新公司市值達到4600億美元，超越全球最大奢侈品集團LVMH成為歐洲市值最高的企業。諾和諾德的股價進取表現，也帶動中國A股的一批醫藥公司收獲了利好，諸多減肥藥概念股在10月出現了漲停。“（外界感覺）好像突然一下子它就熱起來了，但這個行業的發展其實從來都不是一蹴而就的。”用鴻運華寧（杭州）生物醫藥有限公司董事長兼CEO景書謙的話來說，司美格魯肽2023年收獲的成功，背後經曆了很長一段“滾動式、漸進式、不斷尋求差異化的創新過程”，是一步一步往前推動才走到了今天。2010年，景書謙回國創立了鴻運華寧，此前他在研發生物創新藥的安進公司（Amgen）工作了15年，從事新藥研發。在創業立項之初，景書謙就有一個判斷：GLP-1類型的創新藥在糖尿病治療藥物領域裏的權重會逐漸增加。“當時我們的看法就是未來在糖尿病治療領域一定是GLP-1這類藥的天下。”景書謙說道。什麼是GLP-1jiandanlaishuo，tashiyizhongchangcuyisu，shuyujisuleiyaowu，kezengqiangyidaosufenmi，yizhiyigaotangsufenmi，bingnengyanhuanweipaikong，tongguozhongshuxingdeshiyuyizhijianshaojinshiliang，congerdadaojiangdixuetanghejianqingtizhongdezuoyong。2023年10月初宣布結果的2023年諾貝爾生理學或醫學獎雖然最終頒給了研究信使核糖核酸（mRNA）的兩位科學家，但GLP-1類藥物在降糖減重領域一路以來的科研突破也是熱門的候選對象。自1985年天然的GLP-1被發現後，GLP-1類合成類藥物經曆了從短效到長效且不斷減小給藥副作用的漫長演化曆程，針對的適應症也從最初的2型糖尿病不斷向減重、心血管疾病等領域擴充。諾和諾德公司的司美格魯肽在全球部分市場國家已獲批上市的藥品矩陣中，除了上述已提及的針對2型糖尿病的Ozempic和針對減重適應症的Wegovy（這兩種產品同為司美格魯肽注射針劑產品，區別在於劑量不同，適應症不同），還包括另一款口服降糖藥產品Rybelsus——2022年5月也已向中國國家藥監局遞交上市申請。根據諾和諾德2023年上半年財報，這3款司美格魯肽藥物2023年上半年的銷售額達到907.25億丹麥克朗（約合129.73億美元），半年即超過2022年全年的水平。中國市場目前已經有8款GLP-1類藥物獲批上市。諾和諾德在其2023年的半年報中透露，截至2023年5月，Ozempic在中國GLP-1降糖藥市場擁有高達71%的市場份額。中國臨床試驗注冊中心的數據顯示，國內目前還有46個GLP-1類創新藥物正處於臨床試驗階段。司美格魯肽讓醫藥人重新考量“肥胖”作為疾病的含義，推動已經在從事GLP-1類藥物的創新藥研發者以及其背後的投資人為所看到的需求藍海而興奮不已。國內的一些內分泌醫學會議的專場甚至會專門開辟“減重”的分論壇。一款藥物想要實現最大化的商業價值，要同時滿足三個條件——患者願意用，醫生願意開，以及醫保願意支付。一位醫藥行業人士向《第一財經》YiMagazine透露，諾和諾德對藥品流通的管理很嚴格，通常是按照兩票製——藥品首先是“開票”給gei像xiang國guo藥yao這zhe樣yang的de商shang業ye配pei送song公gong司si，再zai由you國guo藥yao配pei送song給gei醫yi院yuan，隻zhi有you少shao部bu分fen藥yao品pin配pei送song給gei指zhi定ding的de藥yao店dian。基ji於yu嚴yan格ge的de管guan理li，每mei一yi支zhi藥yao品pin從cong廠chang商shang到dao終zhong端duan的de發fa貨huo都dou有you管guan理li，需xu要yao按an照zhao諾nuo和he諾nuo德de的de要yao求qiu發fa貨huo。景書謙則分析指出，針對減重適應病的GLP-1藥物短期內被納入醫保的可能性不大。“因為進入醫保肯定都是對健康危害特別明顯的疾病，比如糖尿病，症狀會快速顯現的。但肥胖，除了體型不好看、體感不舒服以外，表麵看並沒有特別顯著的疾病危害。”他說。目前，醫院開出一盒司美格魯肽的自費價格是小筆（1.5ml/支）478元，大筆（3ml/支）814元。淘寶以及京東的線上藥店商家的價格大多會上浮100至200元不等。在“小紅書”搜索藥品名能找到很多藥物使用體驗的分享、科普、使shi用yong記ji錄lu以yi及ji黃huang牛niu渠qu道dao的de蹤zong跡ji。而er分fen享xiang筆bi記ji的de除chu了le素su人ren，還hai有you減jian重zhong方fang向xiang或huo是shi醫yi美mei麵mian向xiang的de醫yi生sheng。伴ban隨sui著zhe密mi集ji的de新xin聞wen，司si美mei格ge魯lu肽tai在zai社she交jiao媒mei體ti上shang的de聲sheng量liang在zai近jin幾ji個ge月yue不bu斷duan放fang大da。胡雲琪在小紅書上分享過自己的用藥經曆。那條筆記讓她收獲了上千條評論。胡雲琪是因為體檢查出血糖異常、BMI大於40，在醫院被診斷出2型糖尿病後由醫生開的藥。在開藥前，醫生對她的甲狀腺功能、shenzanggongnengdengqingkuangjunzuolepinggu。danyixiezaixiaohongshupingtaigeitafasongsixinxunqiuyongyaozhidaodenvhaitidaozijidetizhongqishishizaibiaozhuntizhongneide，maiyaodemubiaojinjinshi“想瘦到100斤以下”。年輕的、有醫美需求的女性確實也是2023年嚐試使用司美格魯肽的群體中“行動”最快、消費欲望更強的那一批。“womenduijianfeishichangdelijieshi，womenrenweifeipangshiyigejibing，tayuliangbaiduozhongjibingxiangguan，danbingbushicongmeirongdejiaodulaikaifayaowu，ershicongrenleijiankangdejiaodulaitanxuyaozhiliao。”在質肽生物董事長張旭家看來，司美格魯肽“理想的商業邏輯”應該是這樣——它是一種處方藥，由於糖尿病或肥胖症患者通常伴有高血脂、脂zhi肪fang肝gan或huo心xin血xue管guan等deng疾ji病bing，而er司si美mei格ge魯lu肽tai在zai治zhi療liao糖tang尿niao病bing和he肥fei胖pang症zheng的de同tong時shi，對dui治zhi療liao這zhe些xie並bing發fa症zheng也ye會hui有you所suo助zhu益yi，在zai這zhe種zhong情qing況kuang下xia，人ren們men就jiu會hui有you意yi願yuan關guan注zhu到dao司si美mei格ge魯lu肽tai這zhe款kuan藥yao品pin。因yin此ci需xu要yao在zai醫yi生sheng的de指zhi導dao下xia使shi用yong。“有些人可能不需要用藥，他所獲的收益可能還不足以抵消藥物帶來的風險。”張旭家說到。一位不願具名的醫生對《第一財經》YiMagazine指zhi出chu，司si美mei格ge魯lu肽tai沒mei有you固gu定ding的de代dai謝xie器qi官guan，所suo以yi跟gen許xu多duo需xu要yao肝gan髒zang腎shen髒zang代dai謝xie排pai泄xie的de藥yao物wu不bu會hui衝chong突tu，也ye就jiu避bi免mian了le聯lian用yong帶dai來lai的de相xiang互hu作zuo用yong和he不bu良liang反fan應ying。不bu過guo也ye有you負fu麵mian消xiao息xi傳chuan來lai，2023年7月冰島報告了3例li患huan者zhe用yong藥yao後hou出chu現xian自zi殺sha或huo自zi殘can的de傾qing向xiang，諾nuo和he諾nuo德de在zai一yi份fen回hui應ying聲sheng明ming中zhong表biao示shi，迄qi今jin為wei止zhi，其qi自zi身shen的de安an全quan監jian測ce並bing未wei發fa現xian患huan者zhe的de自zi殘can傾qing向xiang與yu藥yao物wu之zhi間jian存cun在zai“因果關係”。“全球使過用GLP-1的人，或者僅僅算用過司美格魯肽的人，規模也超過幾千萬、上億人了。”一位正在從事GLP-1相關領域藥物研發的科學家向《第一財經》雜誌表示，以參與臨床試驗和藥品上市後的使用者作為樣本池，上述事件從出現概率上也不應該被判定為服用司美格魯肽這類GLP-1藥物後普遍存在的副作用。1991年，以John Eng和Jean-Pierre Raufman為代表的科學家從吉拉毒蜥的毒液中提取了一種多肽物質，與人體天然的GLP-1有很高的同源性，且在血液中能維持超過兩個小時。這給GLP-1類藥物的研發帶來了革命性的突破口。直到14年後，John Eng開發出了用於治療糖尿病的人工合成類藥物——艾塞那肽，成為全球第一個GLP-1降糖藥物。但艾塞那肽的“半衰期”（編注：指血液中的藥物濃度下降一半所需的時間）依然不夠長，需要一天注射兩次且療效欠佳，所以顯然難以獲得市場。同期，諾和諾德公司啟動了GLP-1藥物的臨床試驗，先是做出了利拉魯肽，後來又創造了司美格魯肽，這兩款藥物的迭代目標都是不斷延長GLP-1分子半衰期：利拉魯肽達到每日給藥一次，司美格魯肽繼續進化，將半衰期延長至一周。2012年的一篇論文提及，一項由268名參與者完成的為期兩年的試驗中，持續每日應用利拉魯肽2.4/3.0 mg滿兩年的患者體重減輕了7.8公斤，比上一代減重適應症藥物奧利司他多了3公斤，但是有很大的不良反應——48%的受試者出現惡心，13%的受試者出現嘔吐。而後來者司美格魯肽在很大程度上降低了這類的副作用，這才令它從依從性（病人遵醫囑服藥的順從性）的角度，成為現階段最成熟可靠的一款GLP-1降糖減重藥物。司美格魯肽作為一款原研藥，在中國的專利保護期是到2026年。諾和諾德正麵臨來自本土藥企的積極追趕。2023年，國內藥企對於司美格魯肽仿製藥的研發也在加速，年內已有9家藥企的司美格魯肽藥物臨床試驗注冊申請獲受理。華東醫藥用於減重適應症的利拉魯肽注射液2023年7月在國內獲批上市，其GLP-1司美格魯肽注射液3期臨床則在2023年9月完成首例患者的入組及給藥。製藥公司們正在將目光從單靶點轉向雙靶點以及多靶點，以尋求更好的療效。從減重來說，禮來公司的GIP和GLP-1受體雙重激動劑替爾泊肽，是一種雙靶點藥物，這款藥物有望在2023年年底或2024年年初上市銷售。根據2023年10月的3期臨床試驗數據，在用藥72周後，受試者平均體重減輕了18.4%。另一款禮來的三重激動劑已經完成2期臨床（為期48周，每周一次治療），根據其2023年8月發布的數據，受試者體重減輕程度高達24.2%。“在大約七八年前，針對GLP-1，藥企在推廣的過程中更著重於講的是GLP-1藥物擁有一個好靶點，而近幾年藥企之間更加注意區隔，強調各自產品的特色以及臨床證據的積累。”仁會生物總經理左亞軍說到。諾和諾德當下努力的方向，是盡可能快速拓寬司美格魯肽的適應症範圍。根據ClinicalTrials的數據，目前正在進行的司美格魯肽臨床試驗有210項，它們都是圍繞司美格魯肽這一分子來挖掘其還能拓展的適應症潛力。除了心血管疾病，它還能適應非酒精性脂肪肝、阿爾茲海默症、慢性腎病等適應症，也有研究在不斷發現司美格魯肽在其他疾病上的應用，比如癌症、帕金森病等。GLP-1藥物的另一個革新突破口是繼續提升它的依從性。從這個角度，首先是可以在“長效化”層麵努力，比如質肽生物目前正在開發的超長效GLP-1藥物給藥時間長達一個月一次。鴻運華寧已進入臨床試驗階段GLP-1項目中，也有兩款藥物的半衰期較長，一個是雙周，另一個則長達4周。在創業的早期階段，鴻運華寧就關注到利拉魯肽作為同時期一款裏程碑式的GLP-1藥物，仍具有很強的伴隨性毒性（表現為惡心、嘔吐症狀）。因此，景書謙的團隊在立項之初就考慮到，可以從降低這種伴隨性毒性的角度來實現長效性的重大突破。司美格魯肽的減重適應症產品Wegovy對一次注射的劑量設定為2.4ml，背後其實存在著一個平衡點：既(ji)能(neng)達(da)到(dao)一(yi)個(ge)還(hai)不(bu)錯(cuo)的(de)減(jian)肥(fei)效(xiao)果(guo)，同(tong)時(shi)不(bu)良(liang)反(fan)應(ying)也(ye)被(bei)控(kong)製(zhi)在(zai)服(fu)用(yong)者(zhe)體(ti)感(gan)上(shang)可(ke)接(jie)受(shou)的(de)範(fan)圍(wei)內(nei)。未(wei)來(lai)，如(ru)果(guo)這(zhe)種(zhong)副(fu)作(zuo)用(yong)影(ying)響(xiang)能(neng)不(bu)斷(duan)降(jiang)低(di)，意(yi)味(wei)著(zhe)服(fu)藥(yao)耐(nai)受(shou)性(xing)的(de)提(ti)高(gao)，從(cong)而(er)不(bu)斷(duan)修(xiu)訂(ding)平(ping)衡(heng)點(dian)，利(li)用(yong)一(yi)次(ci)性(xing)服(fu)用(yong)更(geng)大(da)的(de)劑(ji)量(liang)換(huan)取(qu)更(geng)長(chang)的(de)半(ban)衰(shuai)期(qi)。lingwai，yaowusherufangshicongzhushebianweikoufuyenengzengjiayicongxing。muqian，quanqiuzhiyounuohenuodeyijiazuochulekoufujixing。congyicongxinglaijiang，zhusheleizhijiburukoufuzhiji，danyixianjieduandejishutiaojian，koufushengwuzhijijinruxiaohuadaomeijiangjiedeguocheng，yeyiweizhehendideshengwuliyongdu。“口服司美格魯肽的生物利用度嚴格來算的話應該不到1%，也就是說99%的藥物在消化吸收過程中浪費掉了。”左亞軍說，“它需要很大的劑量，對於企業來說，產能和成本可能會成為問題。另外，在同等條件下，療效也不如注射劑，所以（做口服劑型）還有比較長的一段路要走。”2018年(nian)仁(ren)會(hui)生(sheng)物(wu)的(de)貝(bei)那(na)魯(lu)肽(tai)正(zheng)式(shi)向(xiang)國(guo)家(jia)藥(yao)監(jian)局(ju)遞(di)交(jiao)臨(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)的(de)申(shen)請(qing)時(shi)，國(guo)內(nei)還(hai)沒(mei)有(you)針(zhen)對(dui)減(jian)重(zhong)藥(yao)物(wu)的(de)臨(lin)床(chuang)治(zhi)療(liao)指(zhi)南(nan)，仁(ren)會(hui)生(sheng)物(wu)作(zuo)為(wei)該(gai)領(ling)域(yu)國(guo)內(nei)第(di)一(yi)家(jia)做(zuo)相(xiang)關(guan)創(chuang)新(xin)藥(yao)大(da)型(xing)臨(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)的(de)公(gong)司(si)，麵(mian)臨(lin)的(de)挑(tiao)戰(zhan)是(shi)藥(yao)物(wu)研(yan)發(fa)從(cong)0到1的過程，通過不停跟專家碰撞，終於在操作規程（SOP）等方麵形成了一套全新的臨床研究的方案。其臨床觀察的指標，除去減重效果，同時還會觀察代謝、血脂血壓等身體指標。這個過程其實相當於構建了一套減重類GLP-1chuangxinyaodepingshenguize，baokuoqueliliaoxiaoshiyaodadaodemingquezhongdianyijiduishentiqitaqiguandebuliangyingxiang，jianquanxingdekaoliang。renhuishengwuzhekuanyaowuzailinchuangshiyanzhongdeyixieyuanze，beishouluyuquanguoshouge《體重控製藥物臨床試驗技術指導原則》中。2023年10月12日，擁有GLP-1雙靶點管線在研的博瑞醫藥，董事長袁建棟在投資者電話會上表示，其親自試藥後體重從91公斤下降到了76公斤。但隨後該公司便收到了江蘇證監局警示函。警示函稱關於藥效的相關言論具有誤導性，違反了《上市公司信息披露管理辦法》相關規定。作為一款具備巨大市場潛力的藥物，大多數手握在研產品的醫藥公司肯定更願意看到GLP-1類藥物的市場價值在未來能“細水長流”，但也總免不了出現部分企業因心態過急而造成“過度炒作”的(de)負(fu)麵(mian)影(ying)響(xiang)。這(zhe)類(lei)藥(yao)物(wu)的(de)功(gong)能(neng)性(xing)令(ling)它(ta)天(tian)然(ran)地(di)容(rong)易(yi)滑(hua)向(xiang)醫(yi)美(mei)消(xiao)費(fei)市(shi)場(chang)，所(suo)以(yi)該(gai)領(ling)域(yu)內(nei)的(de)企(qi)業(ye)在(zai)教(jiao)育(yu)市(shi)場(chang)的(de)過(guo)程(cheng)中(zhong)更(geng)應(ying)該(gai)持(chi)嚴(yan)謹(jin)態(tai)度(du)。從(cong)服(fu)藥(yao)者(zhe)的(de)健(jian)康(kang)安(an)全(quan)出(chu)發(fa)，給(gei)予(yu)用(yong)戶(hu)更(geng)充(chong)分(fen)的(de)產(chan)品(pin)背(bei)景(jing)知(zhi)識(shi)普(pu)及(ji)，呼(hu)籲(xu)理(li)性(xing)使(shi)用(yong)減(jian)肥(fei)藥(yao)，是(shi)這(zhe)些(xie)企(qi)業(ye)當(dang)下(xia)應(ying)盡(jin)快(kuai)行(xing)動(dong)起(qi)來(lai)的(de)一(yi)件(jian)事(shi)。
評論