植物合成生物學:底盤之上,蓬勃生長

青桐資本
2023.01.17
如何洞察並抓住機會?從實驗研發到應用落地到底有多遠距離?在上市公司紛紛布局合成生物的背景下,創業公司是否還有入場機會?

來源:青桐資本(ID:qtziben)


近年來,資本市場對合成生物行業關注度迅速提升。興業證券相關數據顯示,2021年全球合成生物領域共融資180億美元,一年的融資額接近此前12年間獲得的所有投資金額,該年度國內合成生物領域投融資金額為22.95億人民幣。2022年該記錄再創新高,粗略統計,2022 年國內合成生物領域投融資金額近50億人民幣,在上一年度基礎上實現成倍增長。


與炙熱的外界關注形成對比的,是合成生物行業本身的冷靜。技術難度形成了天然門檻,也塑造了獨特的行業氣質和發展步調。也正因此,優秀的團隊、準zhun確que的de路lu徑jing和he可ke落luo地di的de商shang業ye化hua選xuan擇ze,都dou顯xian得de彌mi足zu珍zhen貴gui。如ru何he洞dong察cha並bing抓zhua住zhu機ji會hui?從cong實shi驗yan研yan發fa到dao應ying用yong落luo地di到dao底di有you多duo遠yuan距ju離li?在zai上shang市shi公gong司si紛fen紛fen布bu局ju合he成cheng生sheng物wu的de背bei景jing下xia,創chuang業ye公gong司si是shi否fou還hai有you入ru場chang機ji會hui?


青(qing)桐(tong)資(zi)本(ben)結(jie)合(he)項(xiang)目(mu)服(fu)務(wu)經(jing)驗(yan),從(cong)近(jin)年(nian)來(lai)逐(zhu)漸(jian)受(shou)到(dao)關(guan)注(zhu)的(de)植(zhi)物(wu)合(he)成(cheng)生(sheng)物(wu)學(xue)切(qie)入(ru),對(dui)其(qi)優(you)勢(shi)和(he)應(ying)用(yong)進(jin)行(xing)了(le)解(jie)讀(du),借(jie)以(yi)洞(dong)察(cha)合(he)成(cheng)生(sheng)物(wu)領(ling)域(yu)的(de)投(tou)資(zi)思(si)路(lu)。


本文你將看到:

1. 什麼是植物合成生物學;

2. 植物合成的行業應用;

3. 合成生物賽道現狀;

4. 資本市場機構投資邏輯。


01

植物作為底盤的合成生物學


應用基因重組技術、通過宿主細胞對生物體進行改造,其關鍵之一是選擇合適的宿主,即“底盤”。常見的底盤有細菌、酵母、動物細胞(如CHO)與植物等類型。

植物底盤是以植物細胞作為“工廠”,通過基因編輯等操作對細胞內的代謝通路、元件進行改造,從而實現目標產物的生產。隨著對煙草、水稻等模式生物的遺傳代謝研究成熟,植物如煙草、水稻及單細胞微藻開始逐漸作為底盤細胞用於特定產物的生產。其中,煙草具有較好的生物安全性、遺傳轉化易操作性和生產方式靈活性,同時生物量大、生長周期相對較短,在效率和性價比評估中都是理想之選。

圖片

植物底盤的優勢

具體優勢體現在以下幾點:


其一,降低成本。youyugongyiliuchenghenandudewenti,xiangjiaoyuweishengwuxibaofajiaopeiyangbiaodatiqu,zhiwudezhongzhipeiyangbiaodatiqukedadajiangdichengben,qiegongyijihubuxuyaosuiliangchanfangdaerdaguimotiaozhengbianhua,zonghechengbennengjiangdi5-10倍。


其二,生產方式靈活。植物底盤對生產環境的要求要低於微生物,生產過程更容易(種植即可,不需要發酵罐,因此受放大過程中的工藝變化製約較少)。


其三,汙染風險小。動(dong)物(wu)源(yuan)蛋(dan)白(bai)生(sheng)產(chan)過(guo)程(cheng)中(zhong)容(rong)易(yi)攜(xie)帶(dai)動(dong)物(wu)本(ben)身(shen)和(he)環(huan)境(jing)中(zhong)的(de)病(bing)菌(jun),增(zeng)加(jia)了(le)交(jiao)叉(cha)感(gan)染(ran)的(de)風(feng)險(xian)。微(wei)生(sheng)物(wu)基(ji)如(ru)常(chang)見(jian)的(de)大(da)腸(chang)杆(gan)菌(jun),則(ze)會(hui)有(you)細(xi)胞(bao)內(nei)毒(du)素(su)的(de)影(ying)響(xiang),而(er)植(zhi)物(wu)底(di)盤(pan)的(de)汙(wu)染(ran)風(feng)險(xian)較(jiao)小(xiao),純(chun)化(hua)成(cheng)本(ben)也(ye)相(xiang)對(dui)較(jiao)低(di)。植(zhi)物(wu)底(di)盤(pan)的(de)產(chan)物(wu)天(tian)然(ran)地(di)會(hui)比(bi)微(wei)生(sheng)物(wu)更(geng)加(jia)安(an)全(quan),不(bu)存(cun)在(zai)類(lei)毒(du)素(su)等(deng)有(you)害(hai)物(wu)質(zhi),主(zhu)要(yao)是(shi)蛋(dan)白(bai)、黃酮類物質。


其四,安全性強。植物底盤的知識產權問題要小於微生物,微生物核心菌群不容易安全保存,但植物底盤不存在這類問題。


基於工藝規模化、低碳等角度的明確優勢,植物底盤有望成為大分子蛋白重組的裏程碑式技術平台,資本市場對其的關注也佐證了這一點。


植物基公司部分融資信息

02
植物合成的行業應用


盡管優勢明確,但不可忽視的是,以植物作為底盤仍麵臨著不少技術難點:遺傳體係的統配性比較低(不同植物的遺傳體係之間彼此借鑒的空間不如微生物)、改造難度更大、生長周期更長。因此,在基於植物底盤的合成生物領域,國內目前的商業化應用進展仍落後於國外。


相較之下,海外的植物合成生物製品發展階段更為領先,目前,在醫藥、食品、美容、畜牧等領域已有多項生物製品獲批。


部分植物合成生物製品


其中,基於植物底盤的重組蛋白在海外發展較為成熟。尤其是疫苗方向上,其市場規模已達千億級別。加拿大Medicago公司在新冠開始後即開展了植物源性新冠疫苗的研發,2021年6月,該公司與GSK合作開發的植物性疫苗進入臨床III期;2022年2月24日,加拿大監管機構表示,允許Medicago公司的兩劑新冠疫苗為18至64歲的成年人接種。


植物合成的另一個突出應用領域是食品行業。以色列食品科技初創公司Biobetter以煙草作為植物底盤,降低了細胞培養基所需生產因子的成本並加速商業化,於2022年9月完成了1000萬美元的A輪融資。


青桐資本高級投資經理王悅表示:“微生物基底的細胞因子產品可能含有細胞內毒素,有引發食品安全問題的風險,也存在供給質量參差不齊的問題。相比微生物底盤,植物底盤生產大分子蛋白具有先天優勢:更快、更易、更安全,也更純。且當前細胞因子成本高居不下,植物源細胞因子可比當前競品降低2-4倍,未來進行大田種植還可進一步降低。”


在zai海hai外wai市shi場chang得de到dao驗yan證zheng後hou,煙yan草cao作zuo為wei植zhi物wu底di盤pan的de優you勢shi也ye逐zhu漸jian被bei國guo內nei市shi場chang認ren知zhi,尤you其qi在zai轉zhuan基ji因yin政zheng策ce尚shang不bu明ming朗lang的de境jing況kuang下xia,煙yan草cao以yi靈ling活huo的de技ji術shu路lu徑jing和he生sheng產chan方fang式shi脫tuo穎ying而er出chu,展zhan現xian出chu不bu可ke小xiao覷qu的de商shang業ye價jia值zhi。獵境生物創始人相深表示:“獵境建立了煙草、生菜表達平台,通過基因編輯-瞬時轉染的路徑,順利落地國內;同時,通過立體農場方式、不占用耕地麵積,工藝難度較低,效率明顯更高。”


03

合成生物賽道入場機會


基於以上對植物合成生物學板塊的簡要分析,可洞見合成生物大賽道的可觀發展空間。2022年,資本對合成生物賽道的參與度大幅提升,也有多家上市公司宣布布局合成生物相關領域(如華東醫藥、華熙生物、梅花生物、安琪酵母等)。青桐資本認為,對於初創公司來說,合成生物賽道依然存在入場機會。

首先,發展前景明確。生物合成技術降低了生產成本、具有廣闊的應用市場,其綠色環保的特點也符合生態環境、shehuishengchanjinbuxuyao。jinliangnian,guojiacengmianjiadalezaihechengshengwulingyudezhengcezhichilidu,tuichuleyixilieguihuawenjianhexingyebiaozhun,congzhengcefangmianmingquelefazhanhechengshengwudemubiao,jinyibuguifanlexingyejiankangfazhan。

去年,國家發改委印發了我國首部生物經濟五年規劃文件——《“十四五”生物經濟發展規劃》。其中特別提及了合成生物學領域:加強原創性、引領性基礎研究,瞄準合成生物學、生物育種等前沿領域。推動合成生物學技術創新,突破生物製造菌種計算設計、高通量篩選、高效表達、精準調控等關鍵技術,有序推動在新藥開發、疾病治療、農業生產、物質合成、環境保護、能源供應和新材料開發等領域應用。有序發展全基因組選擇、係統生物學、合成生物學、人工智能等生物育種技術。發展合成生物學技術,探索研發“人造蛋白”等新型食品。

近年國家出台的合成生物領域相關政策


其次,機會點多。合成生物產業整個鏈條的差異性巨大,不同產物需要的代謝路徑、基因編輯操作不同,也就意味著適合的生物底盤不同、dipanzhongjiarudeshengwuyuanjianyegebuxiangtong。lingyifangmian,suiranjiqishebeidapinleidebianhuabuhuihenda,danshijutishebeidechayixingjudaqieyanjiushijianchengbengao,lirudoushifajiaoguan,danshijutixijiechajurufamen、大小、管道設置完全不同。如果能選擇生物合成產業鏈的不同環節切入,創業公司依然有發展機會。


如何更好地把握住機會?對創業者來說,選品邏輯很關鍵:以yi更geng優you技ji術shu或huo更geng低di價jia格ge顛dian覆fu原yuan有you市shi場chang,或huo者zhe去qu彌mi合he該gai市shi場chang中zhong尚shang未wei被bei滿man足zu的de需xu求qiu。接jie著zhe,在zai選xuan擇ze的de市shi場chang中zhong,如ru何he突tu出chu重zhong圍wei或huo引yin領ling市shi場chang?我wo們men的de建jian議yi是shi,著zhe眼yan自zi身shen技ji術shu路lu徑jing優you勢shi進jin行xing選xuan品pin並bing確que定ding打da法fa,放fang大da差cha異yi化hua競jing爭zheng優you勢shi。比bi如ru,在zai需xu要yao完wan整zheng蛋dan白bai序xu列lie、複fu雜za空kong間jian構gou象xiang和he蛋dan白bai翻fan譯yi後hou修xiu飾shi的de大da分fen子zi蛋dan白bai領ling域yu,植zhi物wu等deng真zhen核he生sheng物wu的de技ji術shu相xiang較jiao於yu大da腸chang杆gan菌jun等deng原yuan核he生sheng物wu會hui更geng有you性xing能neng和he成cheng本ben優you勢shi,因yin此ci,需xu要yao完wan整zheng折zhe疊die和he空kong間jian構gou象xiang才cai能neng滿man足zu活huo性xing需xu求qiu的de疫yi苗miao、藥物是其更能發揮優勢的領域;而在一些小分子蛋白領域則可能情況相反,同理亦然。


04

機構投資考量因素


在投資端,從商業化和對應的實驗端角度,主要需要考慮以下幾個環節:


· 成功商業化:能做→能高效、穩定地做→做出來有人買→能大批量、有增量地賣


· 對應實驗室端:學術突破→小試、中試→有明確市場→放大量產且穩定供產


· 學術突破:有正規論文/專利證明該路徑可行,且其他學者、實驗室按照文章、專zhuan利li的de操cao作zuo執zhi行xing可ke複fu刻ke實shi驗yan,證zheng明ming其qi非fei偶ou發fa性xing事shi件jian,是shi滿man足zu所suo需xu條tiao件jian後hou可ke以yi穩wen定ding實shi現xian的de事shi件jian。此ci外wai,需xu要yao重zhong點dian關guan注zhu知zhi識shi產chan權quan。國guo際ji上shang對dui知zhi識shi產chan權quan保bao護hu非fei常chang細xi致zhi,而er國guo內nei比bi較jiao混hun亂luan,未wei來lai隨sui著zhe監jian管guan嚴yan格ge,不bu合he規gui的de知zhi識shi產chan權quan可ke能neng會hui導dao致zhi產chan品pin成cheng功gong放fang大da後hou不bu能neng售shou賣mai。


· 小試:學術突破的簡單延伸。實驗室端完成菌種的培育(培養基),且重複論文/專利所提及的步驟可以穩定實現該菌種的培育。


· 中試:學術突破的複雜延伸。如從實驗室端口轉移至發酵罐、其它大型培養基,實現目標產物的成功表達規模放大,例如植株種植或培養規模的放大等。


· 有明確市場:需要關注產品附加價值的高低。附加價值高的產物可能需要的量不一定會多,但是產品單價高,比如醫藥和食品、醫美的應用方向,但是可能會涉及到審批、拿證、GMP建設等,商業化周期可能會久;附加價值低的產物,很可能走的是量大的路線,比如PHA,但是難點在於放大量產的工藝難度和降成本的實現。


· 放大量產且穩定供產:需要關注產品的量級。公斤級、噸級、百噸級的產品對應的放大難度不同、成功率不同;高附加價值產品對應的放大難度巨大,但做成後所麵對的市場也巨大。


總結來說,投資機構首先需要關注企業的知識產權歸屬,創始人或CTO及其所帶的研究團隊是否為全職,研究專利歸屬於院校還是企業,後續如何進行知識產權轉化,團隊是否具備持續研發能力等;其次在放大生產的過程中,工藝是否複雜、是否能夠隨著量產規模提升而完成工藝突破並且達到產品性能穩定或成本下降的目標、原材料的供應是否穩定且低價等等;最後,商業化推廣過程中,資質審批及GMP建設商業化周期的影響程度,下遊渠道和客戶群體如何切入、團隊是否具備商業化經驗、企業短期和長期現金流來源等都是需要納入考量的因素。


05

結語


著眼人類社會發展,合成生物學未來可以解決人類食品缺乏、能源緊缺、環境汙染、醫療健康等各方麵的問題,對於全球可持續發展至關重要。同時,從商業上看,合成生物學也有良好的市場發展前景,據 CB Insights 分析數據顯示,預計到 2024 年全球合成生物學市場規模將達189 億美元。目前看來,通過精準選品和差異化策略,初創公司依然有入場機會。


從投資角度,選品和放大是判斷合成生物企業的兩大關鍵因素。可以簡要將判斷思路總結為“能做→能高效、穩定地做→做出來有人買→能大批量、有增量地賣”。同時,也要考慮到知識產權、法律法規等外部因素帶來的不確定性。


底層技術的突破與轉化並非一蹴而就的,不過,隨著國家的政策鼓勵以及市場關注度的提升,相信合成生物學可預見的未來並不遙遠。

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